MARCADORES TUMORALES 2


MARCADORES TUMORALES 2

Las pruebas más fáciles de realizar son las llevadas a cabo en suero, pero para poder realizarlas se debe tener un conocimiento total de la molécula a ser determinada; la identificación de su estructura química, (lo anterior permitirá generalmente reducir la posibilidad de reacciones cruzadas); el estudio de las propiedades físico-químicas, lo que nos dará una idea de la procedencia del marcador y cómo se afecta el ambiente de la célula maligna; el catabolismo del marcador, puesto que ellos también sufren un proceso de eliminación ya sea hepática, renal o ambos.

A continuación haremos una breve revisión de algunos de los principales marcadores tumorales utilizados en el laboratorio clínico que en algún momento dado pueden servir como una herramienta de apoyo al diagnóstico y tratamiento de diferentes tipos de cáncer.
CA 15-3 El CA 15-3 se usa principalmente en pacientes con cáncer de seno. Esta elevado en menos del 10% de los pacientes con enfermedad en etapa inicial y en aproximadamente el 75% de los pacientes con propagación de la enfermedad. El nivel normal es de alrededor de 25 U/ml. En mujeres que no tienen cáncer, algunas veces se pueden observar niveles tan altos como 100 U/ml. Este marcador puede estar también elevado en otros tipos de cáncer.

Es el marcador tumoral más útil en el monitoreo de pacientes con cáncer de seno recurrente después del diagnóstico y en la terapia inicial.

El CA 15-3, es una glicoproteína tipo mucina con un peso molecular altamente variable de 300 a 450 kD, se detecta en ensayos inmuno radiométricos de doble sitio utilizando anticuerpos monoclonales DF3 y D8115.

La concentración sérica del CA 15-3 se eleva (> 25 U/ml) en 31% de pacientes con cáncer mamario. Menos del 2% de los individuos sanos tienen un CA 15-3 > 30 U/ ml. El CA 15-3 es más sensible que el CEA en la detección temprana de recurrencia de cáncer mamario (CA 15-3 > 37 U/ml, sensibilidad del 70%; CEA > 5 mg/ml, sensibilidad del 58%), pero aún así se deben de utilizar de manera conjunta para el monitoreo de este tipo de cáncer.

También se pueden observar elevaciones de CA 15-3 sérico > 40 U/ml en el carcinoma hepático, de pulmón y de ovario.

ANTIGENO CARCINOEMBRIONARIO (CEA)
Este antígeno glico proteíco onco fetal es una molécula de adhesión intracelular de 180 kD que se eleva en la presencia de carcinoma gastrointestinal, colo rectal y otros carcinomas. El principal uso que se le da a este antígeno es en la terapia y monitoreo de pacientes post-quirúrgicos de carcinoma colo rectal recurrente. El CEA no es específico para ningún tipo de cáncer. Lo anterior se debe a que concentraciones elevadas de CEA se pueden encontrar en el suero de pacientes con carcinoma gástrico (41%), hepato celular (45%), pancreático (59%) y biliar (59%), incluso en el suero de personas fumadoras. También se puede encontrar en cáncer de seno, cuello uterino y vejiga. Sin embargo valores > 20 ng/mL están significativamente correlacionados con enfermedades metastásicas y/o con carcinomas colo rectales y pancreáticos primarios. El nivel de CEA es elevado cuando se detecta el cáncer colo rectal, esto podría significar que el cáncer está más avanzado Niveles elevados de CEA post operativamente se asocian con recurrencia en el caso de carcinomas pulmonares, estomacales y pancreáticos.

CA 19-9
Originalmente la prueba de CA 19-9 se utilizó para la detección de cáncer colo rectal. Actualmente se sabe que es más sensible para el cáncer de páncreas (> 37 U/ml), en el que presenta una sensibilidad entre el 20 % en los tumores menores de 3 cm y el 85 % en los casos avanzados. Los niveles elevados de CA 19-9 pueden predecir la reincidencia de este tipo de carcinomas incluso antes de los hallazgos clínicos. Por lo tanto es considerado como el mejor marcador tumoral para este tipo de cáncer.

Se ha identificado al CA 19-9 como un monosialoganglosido relacionado con grupo sanguíneo Lewis a.

Como sucede con los otros marcadores, este tampoco se utiliza para detectar el cáncer en etapa inicial. Por lo tanto su mayor utilidad generalmente es en el seguimiento a pacientes recientemente diagnosticados bajo tratamiento contra enfermedad avanzada, en estos casos el nivel de CA 19-9 se encontrará elevado. Debido a la baja sensibilidad de este marcador en comparación con el CEA para el cáncer colo rectal, la American Society of Clinical Oncology (ASCO) no recomienda su uso para este tipo de cáncer. El CA 19-9 también puede encontrarse elevado en otras formas de cáncer intestinal, especialmente en el cáncer de las vías biliares y hepatopatías (principalmente asociadas a colestasis), así como en insuficiencia renal.
Se recomienda su uso en combinación con otros marcadores como el CEA para el caso de carcinoma gástrico donde presenta una sensibilidad del 27 % en enfermedad localizada y 70 % en enfermedad avanzada; con el CA 125 en neoplasias ováricas (carcinomas mucinosos e indiferenciados) y en carcinomas indiferenciados de células grandes pulmonares.

CA 125
Es una glicoproteina de alto peso molecular (>200 kD) y es el marcador tumoral de elección para el cáncer más común de los ovarios; el cáncer del epitelio ovárico. Se expresa en derivados del celoma fetal como epitelio mullerian (epitelio de trompas de Falopio, endometrio y endocervix) y peritoneo. Aproximadamente el 90% de los pacientes con cáncer ovárico presentan niveles altos por arriba de 30 U/ml cuando el cáncer se encuentra en una etapa avanzada aunque muchas mujeres pueden tener niveles mayores de 30 U/ml sin tener cáncer de los ovarios. Por sí sola la determinación del CA 125 no es una prueba de tamizaje para cáncer ovárico ya que es poco sensible en etapas tempranas y no puede distinguir entre tumores malignos y benignos, pero la combinación de valores séricos >30U/ml junto con la examinación pélvica sí proporciona una prueba de screening para este tipo de cáncer con una especificidad del 99.6% y un valor predictivo positivo del 6-25%, porcentaje que se incrementa en determinaciones seriadas en pacientes cuyos valores aumentan persistentemente.

Una característica especial de este marcador es que frecuentemente esta elevado cuando la enfermedad está confinada a un ovario. También se expresa en algunos tumores de páncreas, hígado, seno y pulmón (en muy bajo porcentaje).

El CA 125 puede ser utilizado junto con otros marcadores con el objeto de poder diferenciar entre carcinomas de tumores ováricos benignos y carcinomas de colon.

ALFA FETO PROTEINA
Glicoproteína oncofetal de 70 kD, es una de las principales proteínas del plasma fetal normal. Es estructuralmente similar a la albúmina. Normalmente se sintetiza en el hígado y tracto gastrointestinal del feto. Durante la sexta semana de gestación la AFP aparece en el suero fetal, alcanzando un pico en su concentración tanto en el suero fetal como en fluido amniótico a las 14 semanas de gestación. Los hallazgos se deben confirmar mediante estudios de acetilcolinesterasa en fluido amniótico y ultrasonidos de la espina fetal para detectar la posibilidad de falsos positivos por amenaza de aborto, nefrosis congénita y otras causas.

Se pueden encontrar elevadas concentraciones séricas (>40 ng/ml) en pacientes con carcinoma hepato celular, terato carcinoma testicular, carcinoma pancreático, carcinoma gástrico, carcinoma broncogénico y carcinoma colónico. Niveles muy bajos se encuentran en el suero de mujeres adultas no embarazadas.

El uso de la AFP como un marcador para los tumores de células germinales no seminomatosas esta limitado por la relativa baja sensibilidad en etapas tempranas. Aún así es más sensible que la gonadotrofina coriónica humana fracción _ (_-hCG) la cual se eleva aproximadamente en un 10% de casos negativos AFP con enfermedad diseminada.

Este marcador se puede encontrar elevado en el fluido amniótico si se presentan algunos defectos del tubo congénito neural (ej. Espina bífida, mielo meningocele, anencefalia) y por lo tanto en el suero de mujeres embarazadas también puede estar elevado. Con algunas anormalidades cromosómicas fetales (Síndrome de Down, Trisomía del par 21, Trisomía 18), la AFP es relativamente baja en el suero materno.

El tiempo óptimo para toma de muestra del suero materno para una determinación temprana de AFP, es entre la semana 16 y 18 de gestación. Si se obtiene un resultado elevado, repita el estudio una semana más tarde. El suero materno se puede colectar entre la semana 15 y 22.

ß-hCG
La Gonadotrofina coriónica humana (HCG) fue el primer marcador tumoral de la era moderna que se usó para detectar el cáncer. Es una hormona glicoprotéica de 40 kD, producida por la placenta y compuesta por una subunidad a y una subunidad ß, esta última es específica para las hormonas LH, FSH y TSH. La subunidad ß compuesta por una secuencia de 145 aminoácidos, es única para la hCG lo que evita que en pruebas específicas basadas en la subunidad ß no se presenten reacciones hormonales cruzadas. Esta hormona se puede detectar en niveles tan bajos como 5 mUI/ml.

La ß-hCG se detecta en el suero del 70% de pacientes con tumores en las células germinales no-seminomatosas. La combinación de la ß-hCG con la AFP incrementa la sensibilidad de la prueba. La vigilancia mediante ß-hCG y AFP séricas después de una orquidectomía en la etapa I del cáncer testicular no seminomatoso detecta una recaída en el 22-30% de pacientes que utilizan los marcadores tumorales solos, 19-36% utilizando resultados radiográficos solos y en un 45-70% combinando los marcadores tumorales con los resultados radiográficos.

Los ensayos de gonadotropina coriónica alguna veces son utilizados como soporte en el diagnóstico de embarazo ectópico. Típicamente las gestaciones ectópicas secretan cantidades disminuidas de hCG y progesterona comparados con los embarazos intrauterinos.

Niveles elevados se pueden encontrar en tumores trofoblásticos gestacionales (mola hidatidiforme, mola parcial, coriocarcinoma) y su incremento ocurre con eritroblastosis fetal.
Junto con la AFP, el estriol no conjugado y la edad materna, la elevación de la hCG en la mitad del trimestre permite la detección de hasta un 60% de casos de trisomia 21 (Síndrome de Down).

ANTIGENO ESPECIFICO DE PRÓSTATA (PSA)
El antígeno específico de próstata (PSA) es el único marcador tumoral que es capaz de detectar el adenocarcinoma de próstata en etapas iniciales y que es útil en las pruebas de detección temprana del cáncer. Se encuentra en altas concentraciones en el fluido seminal y participa en la licuefacción del coágulo seminal. El PSA se incrementa en la mayoría de los hombres con cáncer de próstata. Por lo tanto se usa específicamente en pruebas de detección, en comparación con los otros marcadores que se usan mayormente en pacientes con enfermedades más avanzadas, para determinar la respuesta al tratamiento o para detectar la reaparición del cáncer después del tratamiento.

Es mejor la determinación de PSA si se acompaña de una examen recto-digital, la cual es complementaria. Las determinaciones seriadas de PSA son extremadamente útiles en monitoreos pre quirúrgicos así como en pacientes postquirúrgicos. Debido a que el PSA carece de suficiente sensibilidad y especificidad no es recomendable que se utilice como única prueba para detectar cáncer de próstata, por lo tanto es aconsejable realizar otras pruebas conjuntamente con los niveles de PSA como lo son densidad del PSA y biopsia histopatológica lo que representará un mejor pronóstico de la enfermedad.

La concentración sérica de PSA esta por debajo de 4.0 ng/ml en el 92% de pacientes sanos cerca de los 50 años. 28% de los hombres con BHP, 58% de los hombres con cáncer de próstata y 80% de los hombres con cáncer extensivo de próstata tienen una concentración sérica de PSA muy por arriba de 4.0 ng/ml.

Existen tres formas principales de PSA en el suero: El PSA libre, el PSA unido a a1-antiquimotripsina (PSA-ACT) y PSA acoplado la a2-macroglobulina (PSA-MG). El PSA-ACT se encuentra en concentraciones elevadas en pacientes con cáncer de próstata, mientras que el PSA libre se detecta en altas concentraciones en pacientes con BPH. Si el PSA libre en relación al PSA total es > 25%, es poco probable que el paciente tenga cáncer de próstata, en tanto que si el PSA libre es <16% en relación al total, entonces es probable que la causa sea cáncer de próstata.

Se ha reportado que el PSA es un indicador sensible de persistencia de la enfermedad durante 3 de los 6 meses después de una prostatectomía radical. Seis meses después de la aplicación de la terapia anti andrógena, se reporta que el PSA es capaz de distinguir entre pacientes con respuesta favorable de aquellos que presentan una respuesta limitada. Desgraciadamente, ninguno de estos marcadores, incluido el antígeno carcino embrionario (CEA), llegó a la meta original de descubrir el cáncer en una etapa inicial, solo el antígeno prostático específico (PSA) ha desempeñado esa función. Casi todas las personas tienen una pequeña cantidad de estos marcadores circulando en su sangre, y es muy difícil detectar tumores cancerosos en etapa inicial usando estas pruebas ya que únicamente cuando se presenta una cantidad significativa de cáncer, los niveles de estos marcadores se elevan de una manera considerable. Es de vital importancia tomar en cuenta que estos marcadores no son lo suficientemente específicos para detectar problemas cancerosos, incluso en cantidades elevadas. Por ejemplo, es frecuente que los pacientes con cáncer del pulmón o de seno pueden tener CEA elevado, aunque originalmente este marcador se descubrió en personas con cáncer del colon. El CA-125 puede estar presente en cantidades elevadas en mujeres con otras condiciones ginecológicas diferentes a problemas cancerosos.

Para algunos doctores el mayor uso que le dan a los marcadores tumorales es en el seguimiento de pacientes que están bajo tratamiento contra algún cáncer en etapa avanzada. Cabe mencionar que es mucho más fácil y económico medir la concentración de un marcador tumoral para saber si el tratamiento está trabajando adecuadamente, que repetir radiografías del tórax, tomografías computarizadas, gammagrafías óseas u otras pruebas sofisticadas. Casi siempre un indicativo de que el tratamiento es efectivo, es la disminución de la concentración del marcador tumoral en la sangre. Al contrario, si esta concentración se incrementa, entonces es muy probable que se deba aplicar otro tipo de tratamiento. Una excepción a lo anterior es la sensibilidad del cáncer a un tratamiento de quimioterapia en particular, debido a que esta puede ocasionar que la concentración del marcador en la sangre se eleve puesto que un tratamiento de este tipo causa la muerte rápida de muchas células cancerosas y por lo tanto se liberan cantidades elevadas del marcador a la circulación.

Del estudio y aplicación de los marcadores tumorales se puede concluir lo siguiente:

1. Los marcadores tumorales tienen su principal utilidad en el seguimiento de las respuestas al tratamiento y en la detección temprana de reincidencia.

2. Actualmente no existe ningún marcador tumoral único que se pueda utilizar para todo tipo de cáncer o para todos los pacientes con un tipo específico de cáncer.

3. Los marcadores tumorales se detectan con menos frecuencia en etapas iniciales de la enfermedad cancerosa, cuando podrían ser verdaderamente útiles. Generalmente son detectados en las etapas avanzadas de la enfermedad.

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